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非典型性脑膜瘤的研究现状平特一肖必中

更新时间:2019-11-01   浏览次数:

  作者:胡士伟,魏栋,陈功,徐笑,缪宗,季晶,胡卫星,南京医科大学第一附属医院神经外科

  脑膜瘤是由附着在硬脑膜内层的蛛网膜帽细胞引起的,占成人原发性脑肿瘤的25%~33%,自20世纪初以来,脑膜瘤患者的组织学特征与临床结果之间的相关性已得到公认。1938年,库欣和艾森哈特报道了超过30年的临床病理观察,认识到一些脑膜瘤的侵袭性行为和恶性。自从他们的报道之后,不同等级的脑膜瘤已经被承认,并出现了各种分级方案。

  非典型性脑膜瘤(AM)这个概念于1993年提出,认为不典型的病变是那些在良性和恶性之间呈现中等程度的病变。非典型脑膜瘤具有其独特的临床特征及生物学特性。国内学者多将研究重心放在胶质瘤上,本文通过对国外学者近年来在非典型脑膜瘤领域的研究进行综述,介绍其基本特点。

  脑膜瘤多发病于硬膜下凸面大脑半球,硬膜外少见。脑膜瘤的发病与性别相关,男女发病率为1∶3,但没有相关机构提供令人信服的假设来解释这种差异。越来越多的证据表明性激素的影响,尽管大多数情况发生在更年期妇女。有研究表明脑膜瘤发病率随着年龄的增长而增加,50岁左右的中年女性发病率最高,男性的发病高峰则约在60岁左右。且随着年龄增长以及肿瘤级别的增加,男女间发病率差距逐渐变小。且由于非典型脑膜瘤诊断的更新,其所占比例及发病率都有上升。

  根据世界卫生组织的分类,良性脑膜瘤占比78%,非典型脑膜瘤占比20.4%,间变性脑膜瘤占1.6%。脑膜瘤的级别与肿瘤复发率及生存率高度相关,与良性脑膜瘤相比,非典型脑膜瘤表现出更具攻击性的行为,具有更强的侵袭性,肿瘤全切的5年复发率为35%~38%,复发风险是良性脑膜瘤的7~8倍,5年、10年存活率分别为95%、79%。非典型脑膜瘤作为良、恶之间性质的肿瘤,罕见有转移,但国外有报道非典型脑膜瘤转移至肺、肝、脊柱等位置。目前没有明确的转移机制,但有人推测脑脊液、淋巴管和脑实质静脉引流可促进肿瘤的扩展。

  脑膜瘤患者的症状与胶质瘤等颅内占位性病变的症状大同小异,表现为头痛、头晕、癫痫等各种非特异性症状。同时视肿瘤发病位置不同,可存在相应的神经功能损害症状,如偏瘫、失语、视力改变、记忆力下降等,上述症状的发生与脑膜瘤的病理等级关系不大,与肿瘤所处位置关系密切。且由于脑膜瘤大多病程迁延时间长,仔细询问病史可得知早期非特异性症状。

  大多数脑膜瘤生长缓慢,形态规则,边界清,脑外病变,少数肿瘤呈分叶状、边缘不清、与脑组织分界不明显者,应警惕高级别可能。非典型脑膜瘤因侵犯脑实质及邻近骨组织,加之生长速度较良性脑膜瘤快,患者的临床症状可较早出现,快速进展。在临床上,对于脑膜瘤患者,大家常注重患者年龄、性别及观察其影像资料是否存在脑组织侵犯及骨组织侵犯,以便作为术前预测肿瘤分级的依据。然而Magill等发现肿瘤越大,为高级别脑膜瘤的可能性也越高,且不受其他危险因素(包括矢状旁肿瘤位置和男性性别)影响,为独立风险因素。此外,MingZhi等对149例非典型脑膜瘤患者进行回顾性分析,发现肿瘤大小与肿瘤复发/进展风险增加显著相关。

  影像学在今天的脑膜瘤诊断和治疗中起着核心作用,CT和MRI的常规应用为跟踪肿瘤生长提供了可靠的非侵入性手段,先进的计算方法如机器学习和放射成像在现有成像数据中的应用,在获得脑膜瘤分级、预测肿瘤行为和复发,或提高预后方面具有很大的前景。Coroller等对175例脑膜瘤术前T1加权成像MRI特征的放射分析显示,定量和定性特征与脑膜瘤分级显著相关,高级别肿瘤表现出更多坏死或出血、肿瘤内异质性、形态不规则和更大体积。尽管传统的磁共振信号强度检测脑膜瘤中肿瘤的异质性和组织病理学亚型,对术前诊断有一定参考,但是其对肿瘤分级的可靠性值得商榷。

  随着影像学的发展,新兴技术不断涌现,近年来磁共振弥散加权成像(DWI)的运用比较广泛,DWI是目前唯一非侵入性检测活体组织内水分运动的技术,影响弥散信号的因素主要有弥散敏感系数(b)值、表观弥散系数(ADC)等。Yosuke等首次证明了基于3.0TMRI高b值(b=4000)DWI的ADC与标准b值(b=1000)DWI的ADC相比,与脑膜瘤的组织学分级关系更加密切,且ADC值越低,脑膜瘤的分级越高。从组织学上考虑,非典型/间变性脑膜瘤增加了有丝分裂活性、坏死、核/细胞质比率高,即肿瘤细胞增多导致水扩散率降低,从而使ADC值降低。

  弥散张量成像(DTI)分析扩散的三维形状,提供有关水扩散的大小和方向性的信息。DTI允许计算特征值(λ)和量化张量形状,以及局部各向异性(fractionalanisotropy,FA)指数的生成。与非典型脑膜瘤相比,良性脑膜瘤的FA、λ2和λ3值明显降低,球形张量的比例更大,这表明良性脑膜瘤显微水分运动更无序。脑膜瘤的组织学特征解释了这些差异,良性脑膜瘤中发现的螺纹和筋膜是水分子线性运动的物理屏障,非典型脑膜瘤的片状生长可能促进肿瘤内水的定向运动。

  灌注成像是一种评估组织水平血液流动的方法,在一项对24例低级别和24例高级别脑膜瘤的研究中,与低级别脑膜瘤相比,高级别脑膜瘤的标准化最大脑血容量(CBV)比率更高。且CBV与血管内皮生长因子表达之间存在显著相关性。除与血管相关外,最大RCBV与脑膜瘤的Ki-67增殖指数呈正相关。酰胺质子转移成像是一种基于内窥镜的新型MRI方法。组织中的同源移动蛋白和肽已被用于区分非典型脑膜瘤和良性脑膜瘤。

  PET成像中最广泛使用的放射性药物是2-[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG),其能主动转运到代谢活性细胞中。FDG-PET已用于原发性脑肿瘤患者,用于预测肿瘤分级、平特一肖必中预后和复发性肿瘤与放射性坏死的鉴别。

  脑膜瘤起源于脊髓和大脑的脑膜覆盖层。虽然起源细胞还没有被证实,但可能来源于蛛网膜细胞,因其与脑膜瘤肿瘤细胞具有显著的细胞学相似性。WHO于1993年首次提出非典型性脑膜瘤,于2000年再次规范脑膜瘤诊断,将脑膜瘤分为3种不同的组织学分级,且引入坏死作为非典型性脑膜瘤的诊断标准。组织病理学中分裂指数用来参考诊断脑膜瘤的良恶性程度,定义为每高倍视野下细胞分裂指数为4~19个时可以诊断为非典型脑膜瘤;若分裂指数不到4个,但有细胞分裂数明显增多、核仁增大或细胞大片状生长坏死之一者也可以诊断。

  同时也可以根据其他5种组织学特征中的3种附加标准进行诊断:自发性坏死、片状(失去螺旋或束状结构)、突出的核仁、高细胞性和小细胞(具有高核质比的肿瘤簇)。2016年WHO引入脑侵犯作为诊断非典型脑膜瘤的标准。确定了脑侵犯合并有丝分裂计数≥4即满足非典型脑膜瘤的诊断。

  脑膜瘤细胞中有多种蛋白酶侵入组织,其中包括基质金属蛋白酶(MMPs),在组织学上良性的脑膜瘤中可见到。多达20%的非典型脑膜瘤显示金属蛋白酶3组织抑制剂(TIMP3)甲基化过高,其通过编码一种调节金属蛋白酶功能,参与细胞运动和侵袭的蛋白质,这似乎与侵袭行为有关。在细胞增殖调节中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族具有重要作用。雷帕霉素(mtor)哺乳动物靶点属于PI3K-AKT途径。其磷酸化形式(p-mtorser2448)参与细胞生长、分化和肿瘤发生。

  Barresi等发现p-mtorser2448在非典型脑膜瘤中表达,且表达程度的高低与肿瘤复发及预后密切相关。生长因子在脑膜瘤细胞增殖中的作用同样不可忽视。血小板源性生长因子(PDGF)的亚型PDGF-BB及其受体PDGFR与非典型性脑膜瘤的侵袭性相关。正常的蛛网膜细胞不表达表皮生长因子受体(EGFR),但是在脑膜瘤细胞中却发现有EGFR。其次,74499手机开奖医药行业未来可期 借道上投摩根医药“双子星”把握。与良性脑膜瘤相比,不典型脑膜瘤和恶性脑膜瘤中血管内皮生长因子(VEGF)蛋白含量明显升高。脑膜瘤分级与VEGF含量呈正相关(r=0.37,P=0.002)。

  DehghanHarati等报道了3例黑色素细胞定植的非典型脑膜瘤病例,提出非典型脑膜瘤可能有黑素细胞定植的风险,因为其上调了黑素细胞趋化因子的分子。同时在少数黑素细胞中检测到c-kit表达,在脑膜瘤细胞中检测到干细胞因子和碱性成纤维细胞生长因子,这表明与正常黑素细胞迁移有关的机制可能与此有关。在细胞复制周期层面,Ki-67已广泛用于肿瘤增殖活性的测定。

  有研究显示Ki-67标记指数(Ki-67LI)的高低与脑膜瘤级别显著相关。大多数良性脑膜瘤(Ⅰ级)Ki-67LI≤7,而Ⅱ级、Ⅲ级脑膜瘤多为LI≥7。Ki-67LI值在Ⅰ级和Ⅱ级有统计学差异。同时Ki-67LI值在脑浸润中同样具有统计学意义。此外,P53蛋白表达率越高,良性、非典型和恶性脑膜瘤组织学分级越差(分别为9.5%、72.7%和88.9%)(P=0.000)。研究显示细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)表达CD3+的淋巴细胞在非典型和恶性脑膜瘤中均有表达。

  细胞遗传学在许多肿瘤(包括脑膜瘤)的诊断和治疗中起着越来越重要的作用,染色体不稳定在肿瘤的发生中扮演重要角色,因为其增加了引起恶性表型的突变的积累。细胞遗传学分析表明,NF2基因失活引起的脑膜瘤可分为单体22为唯一异常的肿瘤和核型更复杂的肿瘤。大约60%的散发性脑膜瘤是由22号染色体上的NF2基因突变引起的。这些脑膜瘤可分为染色体数目变异较小的低二倍体组(低二倍体/IG1)和变异较大的高二倍体组(高二倍体/IG2)。这些特征与肿瘤的基因型无关,也就是说,与NF2基因的参与无关。这可能提示NF2基因在脑膜瘤进展过程中的影响微不足道。近几年来,脑膜瘤基因突变的研究取得了重大进展。

  除了NF2外,在TRAF7、SMO、KLF4、PI3K和AKT1中都发现了突变。长期以来,人们一直认为14q32号染色体含有一个与脑膜瘤的发病和进展有关的肿瘤抑制基因,母体表达基因3(MEG3)。MEG3基因在蛛网膜细胞中正常表达,在蛛网膜细胞中功能性地抑制DNA合成,抑制癌细胞生长,刺激P53介导的转录激活和选择性激活P53靶基因。因此,MEG3的丢失导致脑膜细胞的不受控制的增殖。然而在非典型性脑膜瘤中,基因的改变可能比想象的还要复杂。

  有研究显示非典型脑膜瘤的基因改变涉及多个基因位点。如染色体1p、6q、10q、14q、17p、18q的等位基因的缺失,染色体20q、12q、15q、1q、9q、17q基因的扩增,TSLCI、PR基因表达缺失以及端粒酶/hTERT激活被认为与高级别脑膜瘤的发生相关。

  手术治疗是各级脑膜瘤的首选治疗手段,切除程度的不同直接关系患者预后。最早提出脑膜瘤切除标准的是Simpson。如前所述,非典型脑膜瘤有其特殊组织学性质,相比于良性脑膜瘤的复发率更高,临床上无论肿瘤切除程度如何,都推荐尽早进行放射治疗。有研究结果表明,MIB1-LI、每10个高倍镜下的核分裂数和脑或骨侵犯可能是非典型脑膜瘤患者术后受益于辅助放疗的有用指南。然而,手术后放射治疗非典型脑膜瘤的价值已被其他学者质疑,特别是在完全切除肿瘤后。

  有回顾性研究显示,接受辅助放疗的非典型脑膜瘤患者与未接受辅助放疗的患者相比,局控率及无进展生存期均有改善的趋势。亚组分析表明,上述改善对于次全切除患者具有更大的临床益处。但是总生存期(Overallsurvival,OS)与未接受辅助放疗患者相比无明显差异,该指标是评判癌症临床试验的最佳治疗终点。

  考虑放射治疗可能引起放射性坏死,导致神经认知功能缺陷,其应用于非典型性脑膜瘤仍有争议。当然,脑膜瘤其他治疗方法的研究从未停止。在历史上,羟基脲是首个尝试治疗难治性脑膜瘤的化疗药物,也是迄今为止研究最多的。然而化疗药物对于非典型性脑膜瘤的治疗效果欠缺权威的实验论证。

  此外,尽管在脑膜瘤中分别表达了孕酮受体和雌激素受体,但关于几种孕酮和/或雌激素受体拮抗剂的实验结果并不理想。脑膜瘤是高度血管化的肿瘤,因此,可能适于抗血管生成治疗。国外学者在排除患者已行手术或放疗的前提下,对比了贝伐单抗、细胞毒性药物、生长抑素类似物和酪氨酸激酶抑制剂对非良性脑膜瘤的疗效,结果显示贝伐单抗的治疗效果最好。此外,基因突变现在可以解释大约80%的脑膜瘤,基于这些的靶向治疗正在被研究。

  近年来,脑膜瘤的检出率不断提高,但国内鲜有相关流行病学报道。现阶段对于脑膜瘤级别的定性依然处于探索阶段,组织病理学及免疫组织化学是诊断肿瘤级别的重要手段。肿瘤的临床特征、生物学特性及影像学表现同样应列入级别诊断之列。且相互之间的关系仍然存有争议,值得进一步探究及论证。随着影像技术的发展,对脑膜瘤术前级别的判定也会提供新的思路。

  对非典型脑膜瘤的基因位点突变以及分子生物学改变的研究可能会在未来解释了脑瘤病变产生及进展的原因,从而丰富各级别脑膜瘤治疗的手段,进而有利于规范不同级别脑膜瘤治疗方案,给患者带来更好的预后。本文通过对非典型脑膜瘤近年研究进展进行综述,希望给临床诊断及治疗予以一定参考。

  来源:胡士伟,魏栋,陈功,徐笑,缪宗,季晶,胡卫星.非典型性脑膜瘤的研究现状[J].临床神经外科杂志,2019(04):358-361.

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